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褪黑素:调节癌症多药耐药性中的朊病毒蛋白相分离 | MDPI Molecules

时间:2022-07-09    点击: 次    来源:网络    作者:佚名 - 小 + 大

文章导读

多药抵抗力 (Multidrug Resistance, MDR) 中朊病毒的调节因配体结合和信号转导的重要生理功能而进一步复杂化。来自美国马布尔福尔斯的 Doris Loh 独立研究员和来自圣安东尼奥健康科学中心的 Russel J. Reiter 博士联合在 Molecules 期刊发表了文章,综述了褪黑激素 (N-乙酰基-5-甲氧基色胺) 平衡朊病毒和朊病毒样蛋白的生理与病理作用的反应机制 (图1)。本文表明褪黑激素既能增强生理功能,又能抑制朊蛋白的致癌特性。作为癌症治疗佐剂,褪黑激素可以调节 TME (Tumor Microenvironments) 氧化应激水平及缺氧、逆转 pH 梯度变化、减少脂质过氧化、保护脂筏组合物,以抑制朊病毒介导的、非孟德尔的、可遗传的、但通常可逆的表观遗传适应,以促进癌症异质性、茎性、转移和耐药性。

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图1. 褪黑激素调节朊病毒蛋白相分离机制的示意图。


研究内容


褪黑激素可通过抑制 Hsp70 蛋白的表达等方式,进而调节应激诱导的朊病毒转换。同时,朊病毒内固有的无序区是液相分离、细胞质遗传和病理转换调节的必要条件。


褪黑激素通过对肿瘤微环境的全局调节来促进正常细胞形态 (Prion Protein, PrP) 的生理功能和抑制病理作用,以增强癌症药物疗效,如通过增加细胞外 pH 来减弱朊病毒传播和癌症多药耐药性。正常细胞形态的朊病毒 (PrPC) 保护性生理反应和配体结合可能成为肿瘤微环境中的病理负担。PrPC、铁和血红素之间的相互作用可能会增强肿瘤的侵袭性与耐药性,而褪黑激素通过以非抗氧化方式保护 NADH-细胞色素B5-metHb还原酶 (NADH-cytochrome B5 Reductase 3, CYB5R3) 和带 3 蛋白来维持血红蛋白氧化还原平衡;通过保护带 3 蛋白增加 O2 饱和度以减少肿瘤微环境缺氧的应激反应,并防止突变导致的相分离所引起的 PrPC 病理转变。


此外,本文综述了褪黑激素对癌症多药耐药性中脂质相变、脂质组成和朊病毒传播的影响。作者表示褪黑激素可通过调节胆固醇和脂质相变来维持脂质筏的完整性及朊病毒生理功能,以抗氧化依赖性和非依赖性方式保持带 3 蛋白与膜脂质的相互作用,强调了褪黑激素在调节朊病毒在癌症多药耐药性中的多效性。


研究总结


液相分离是驱动生物分子凝聚物形成和溶解的基本过程,是对外源性与内源性压力的快速、高能效、适应性生存反应。褪黑激素和朊病毒的协同关系是生物体普遍采用的应对外源性与内源性压力的应激反应途径组成部分。褪黑激素作为高压力 TME 中的“基础代谢缓冲剂”,不仅可调节 pH 和 O2 的不平衡,防止相分离引起的病理聚集和转化,还可能通过氧化还原活动与脂质平衡及脂质相变稳定,分别干预血红蛋白和膜-PrPC 的相互作用,来调节促进转移、侵袭和干性的表观遗传适应。如果在最佳条件下对癌细胞中 PrPC 表达增加的计算机观察没有调节增殖、抗细胞凋亡,且代谢可通过体外/体内研究被独立证实,那么褪黑激素作为一种具有特殊抗氧化剂依赖性和非依赖性的“广泛的代谢缓冲剂”,就可以在适当甚至连续应用时对肿瘤微环境进行微调,而这也可能是对抗癌症 MDR 的可行治疗解决方案。


原文出自 Molecules 期刊

Loh, D.; Reiter, R.J. Melatonin: Regulation of Prion Protein Phase Separation in Cancer Multidrug Resistance. Molecules 2022, 27, 705.

https://www.mdpi.com/1420-3049/27/3/705

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