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孕产妇对胎儿和新生儿提供的抗感染免疫保护(完整版2)

时间:2022-07-09    点击: 次    来源:网络    作者:佚名 - 小 + 大

3. 通过接种疫苗加强母体对婴儿的保护
   3.1.主动免疫策略(3

HIV(艾滋病毒) 

对感染艾滋病毒的妇女进行抗逆转录病毒治疗,减轻了儿童感染艾滋病毒的负担;然而,撒哈拉以南非洲国家的孕产妇艾滋病毒感染率仍然很高。一种与母体抗逆转录病毒疗法协同作用的母体艾滋病毒疫苗可以进一步减少婴儿艾滋病毒感染,但开发一种对抗艾滋病毒的疫苗已被证明是特别具有挑战性的。迄今为止,大多数艾滋病毒疫苗试验,包括在孕妇中进行的试验使用HIV包膜(Env)免疫原,该免疫原由gp160糖蛋白组成,剪切后得到gp120和gp41。这些策略主要集中在可变区域多肽、重组gp120蛋白、和未切割gp140或gp160 包膜,可诱导产生针对易被中和的HIV-1毒株(Tier 1 viruses,第一层级病毒) nAb(中和抗体,这些抗体极少是针对那些对中和作用有较强抗性的HIV-1流行毒株(第2层级病毒)的。这些Env(包膜)免疫原未能完全模拟病毒粒子上自然融合形成的Env构象,这可能阻止了抗体对构象保守的中和表位的诱导。使用bnAbs(广谱中和抗体)的被动免疫疗法已被证明能有效预防非人灵长类动物(NHPs)的猿-人嵌合免疫缺陷病毒(SHIV)感染。

在接种疫苗的情况下,nAb(中和抗体)对感染病毒的滴度与保护有关。因此,诱导bnAbs(广谱中和抗体被认为是预防人类HIV-1感染的保护性疫苗所必需的。最近的HIV-1疫苗研究已经导致了构象稳定的Env三聚合免疫原的开发,这些免疫原可以持续诱导兔和猕猴的自体2级nAb反应。其中一些Env三聚体目前正在18 - 55岁成人的临床试验中进行评估(NCT04915768和NCT05217641)。然而,据报道,在传递bnAb(广谱中和抗体)的母亲中,bnAb应答也会升高,这一现象可能与上述bnAb逃逸变异株的传播有关。多项MTCT(母-子传播)研究表明,ADCC(抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用)和其他抗体功能可能限制HIV感染,表明母体HIV疫苗除了诱导bnAb外,还会增强抗体效应从而有助于预防MTCT(母-子传播)。

  Influenza virus(流感病毒) 

流感病毒感染是导致婴儿发病率的一个重要原因孕妇更容易流感病毒感染而产生严重后遗症特别是怀孕期间的流感感染与早产、婴儿出生体重低以及新生儿和产妇进入重症监护病房(ICU)的风险增加相关。因此,在怀孕期间接种流感疫苗成为世卫组织(2012年)建议的一部分。

怀孕期间接种流感疫苗可降低母亲和婴儿的呼吸道疾病发病率,对母亲的有效率在31%至70%之间,对婴儿的有效率在30%至63%之间。怀孕期间接种流感疫苗可增加脐带血中疫苗特异性抗体滴度,并在新生儿体内持续至少2个月。nAb(中和抗体)滴度是疫苗诱导对流感感染的保护的主要相关因素,但其他抗体效应也可能发挥作用。在一项母亲接种流感疫苗的临床试验中,对流感特异性抗体亚类水平、Fcɣ受体(FCGR)结合水平和抗体依赖的先天免疫功能的分析表明,FCGR结合抗体的选择性转移有助于针对婴儿的流感病毒感染提供保护。

 3.1.主动免疫策略(4

    Zika virusZIKV寨卡病毒) 

已开发和测试各种寨卡病毒疫苗,以控制未来的流行病和预防先天性综合征。这些疫苗包括灭活疫苗和分别DNA和mRNA为基础的疫苗,已在健康成人中进入I/II期临床试验针对ZIKV感染的母体疫苗可以保护婴儿免受先天性疾病的证据来自于对接种了ZIKV减毒活疫苗(LAV )的孕鼠和接种了基于DNAZIKV疫苗的NHPs (非人灵长类动物)。LAV(减毒活疫苗)免疫孕鼠不会对妊娠或胎鼠发育造成任何不良影响,并对ZIKV感染和宫内传播提供完全保护。通过胎盘和乳汁传递给胎鼠或ZIKV特异性母源抗体可保护新生免受ZIKV感染NHP(非人灵长类动物模型中,与未接种疫苗的动物相比,接种了DNA疫苗的母畜在病毒血症的峰值量级和持续时间、早期胎儿流产、胎儿感染以及胎盘和胎儿脑病理方面有显著降低。在首次ZIKV暴露当天,疫苗诱导的中和抗体滴度与母体病毒血症的程度呈负相关,而长时间病毒血症的消失与胎儿发育的更好结局相关

SARS-CoV-2(新冠病毒)

SARS-CoV-2是导致当前COVID-19(新冠病毒病)大流行的新型冠状病毒。孕妇患COVID-19后,危重疾病如早产、死产和其他妊娠并发症的风险都会增加。目前建议孕妇和哺乳妇女接种在美国得到批准的双剂量mRNA疫苗:BioNTech/辉瑞的BNT162b2和Moderna 的mRNA- 1273,这两种疫苗在生成中和抗体、预防感染和COVID-19相关的住院方面非常有效。此外,怀孕期间两剂mRNA SARS-CoV-2疫苗系列对6个月之内的婴儿避免COVID-19相关住院的有效性为61% (95% CI = 31%-78%) 。值得一提的是,本研究样本量太小,无法通过妊娠期接种疫苗来评估疫苗的有效性。与在前三个月接种疫苗相比,在妊娠中晚期和/或晚期接种疫苗可能会最大限度地通过胎盘转移SARS-CoV-2特异性抗体,这在妊娠过程中接种流感疫苗得到证明的情况相同。

粘膜疫苗接种以增强汁抗体

使用粘膜接种来刺激乳腺转运ASCs抗体分泌细胞)是提升母乳抗体的可行策略。20世纪70年代的开创性研究首次描述了人类和动物的肠道-乳腺轴(axis),其中以口服方式接种细菌和病毒会导致乳腺中有大量病原体特异性IgA浆细胞,导致乳汁中有大量IgA抗体。确实,如果兔子通过口服或经气管途径而不是经静脉注射进行免疫,则只会在母乳中发现RSV(呼吸道合胞病毒)特异性抗体。最近的研究发现,细菌包被的母乳IgA可以在新生儿出生后的最初几天里调节肠道RORg+ Treg细胞。新生儿肠道中Treg细胞的水平会影响成年后肠道中IgA的水平,进而影响母乳中细菌包裹IgA的水平。这支持了通过母乳进行多代、非遗传垂直免疫信息传递的模型,并强调了肠道-乳腺轴((axis)在新生儿健康中的重要性。肠道ASCs(抗体分泌细胞)向乳腺的转运可能是由于类似的回归受体(homing receptors)/配体的表达,如CCR10/CCL28,如前所述,它们在肠道和乳腺中发现的淋巴细胞表面都存在。应探索容易实施的免疫策略,如刺激IgA+浆母细胞/细胞的口服片剂疫苗,以通过肠道-乳腺轴提升母乳抗体,并提高妊娠和哺乳期的疫苗覆盖率(图3)。


 3.2.被动免疫策略

当包括孕妇在内的高危人群无法获得疫苗时,重组抗体是对抗感染的有效策略。单克隆抗体(mAb)治疗用于预防或治疗妊娠期感染的临床应用虽然有限,但已经让人们了解到mAb治疗在孕妇-胎儿/产妇-新生儿两阶段的安全性和有效性(3)。

 ZIKV(寨卡病毒)

小鼠妊娠模型中,中和单抗的被动转移降低了ZIKV在胎盘和胎儿器官中的负担以及胎儿死亡在一个更具生物学相关性的ZIKV感染模型中,Van romay和他的同事同时给怀孕的猕猴注射了两种重组的ZIKV中和抗体Z004和Z021,这些猕猴曾在怀孕的第一个三个月trimester第二个三个月期间三次用ZIKV进行攻击。虽然病毒血症没有完全消除,但垂直传播受到,胎儿避免了神经损伤

在最近的一项研究中,一种从感染ZIKV的孕妇身上分离出的具有强中和作用的抗ZIKV IgM抗体对未怀孕的小鼠具有抗ZIKV致命攻击的保护作用。与IgG不同,IgM极少转移到胎儿;因此,在妊娠期间给予抗ZIKV IgM单抗可以规避胎儿毒性血清抗体阳性婴儿的抗体依赖性黄病毒病加重的安全问题。

CMV巨细胞病毒)

CMV免疫球蛋白(CMV IG)是一种血浆来源的大量CMV多克隆免疫球蛋白,对将其用于治疗CMV以预防胎儿感染进行了研究。两项随机、安慰剂对照、双盲研究没有发现CMV IG降低婴儿感染的发生率虽然以前的一份报告表明,两周(而不是每月)注射CMV IG可能更有效地减少cCMV congenital cytomegalovirus,先天性CMV感染,但该研究既不是也不是随机的,对照组是一个历史队列数据,因此很难得出结论。在随机、安慰剂对照研究中观察到的缺乏有效性,可能是由于CMV IG的中和活性较差或与表面gB结合不当。事实上,在CMV gB/MF59疫苗接种队列中,血清IgG结合细胞表面gB而不是可溶性疫苗抗原,这样才能获得针对原发性CMV感染的保护。因此,进一步研究识别细胞关gB的gB特异性单克隆抗体对于开发针对cCMV的有效抗体疗法是有必要的。此外,近来发现ADCP这样的非中和性抗体功能与cCMV感染风险的降低有关。这些结果表明,原始构型gB的非中和性IgG可能对CMV感染具有保护作用,在开发抗cCMV的单抗疗法时应考虑这一点。

SARS-CoV-2(新冠病毒)

SARS CoV-2(新冠病毒)感染后妊娠并发症风险的增加导致美国食品和药物管理局(FDA)扩大了对轻至中度COVID-19(新冠病毒病)门诊治疗的抗spike(剌突) mAb治疗的紧急使用授权给孕妇个人。事实上,美国国立卫生研究院(National Institutes of HealthNIH)、美国妇产科医师学会(American College of Obstetricians and Gynecologists)和亲-医学协会(Society for Maternal-Fetal Medicine)的指南建议,女性应该考虑接受单抗治疗。然而,在孕妇中使用的临床数据有限。2020年的一份报告的亮点是:4名未接种疫苗的COVID-19孕妇,其中1人在妊娠中期,即第二个三个月(trimester接受了治疗,1人在第三个trimester(三个月)接受了REGN-COV-2 ,这是单克隆抗体casirivimab和imdevimab的组合。没有药物不良反应。这两名妇女都恢复了,没有发展为严重的COVID-19。此外,在最近的病例系列中,51名孕妇接受了抗spike(剌突) mAb单克隆抗体 bamlaniviab(14%)、bamlanivimab-etesevimab(7%)或casirvimab-imdevimab(79%)治疗轻至中度COVID-19,这些孕妇的平均胎龄为25.7 ± 10.1周没有立即出现不良反应,也没有患者COVID-19展。虽然两项研究都没有抽取婴儿的血液,但这些抗体很可能通过胎盘进入胎儿循环系统,特别是如果在妊娠的第二或第三个三个月(trimester注射抗体。事实上,血清呈阳性的女性可以有效地通过胎盘传递SARS CoV-2 IgG抗体,脐带血浓度与母体抗体浓度直接相关。

4.新生儿在出生后获取单克隆抗体

治疗婴儿疾病的治疗性单克隆抗体mAbs出生给药可通过三种途径进行:婴儿口服、婴儿系统(systemically)途径给药或母乳喂养。

4.1 婴儿通过口服途径获得单克隆抗体

口服重组单克隆抗体mAbs有治疗婴儿肠道感染的潜力。事实上,多项动物研究已经证明口服mAbs对预防肠道疾病的有效性,包括沙门氏菌鼠伤寒(STm),空肠弯曲杆菌(C. jejuni)肠产毒素大肠杆菌(ETEC)和轮状病毒;这些都是导致儿童中度至重度腹泻的主要原因。Perruzza和同事给刚断奶的小鼠在用空肠弯曲杆菌(C. jejuni)感染前,经口重组抗C. jejuni鞭毛戴帽蛋白(flagellar capping proteinFliD)抗体sIgA1(分泌型IgA1sIgA2 结果观察到两个亚类的抗体C. jejuni感染具有同等的保护和加速清除作用。有趣的是,预防性抗鞭毛戴帽蛋白(FliD) IgG并不能预防空肠弯曲杆菌(C. jejuni)感染,可能是由于其在肠道中的半衰期较短。多项研究已经评估了口服重组sIgAmAbs对小鼠和NHP(非人灵长类动物模型中实验性ETEC肠产毒素大肠杆菌感染的有效性。在非人灵长类动物秘鲁夜猴(Aotus nancymaae)中,在ETEC感染前口服9 mg/kg的ETEC黏附素adhesin亚基CfaE抗体可导致腹泻减少,尽管在粪便排菌方面没有观察到差异最后,小鼠研究表明具有异型特异性heterotypic specificitymAbs可以介导对一种或几种血清型的轮状病毒保护作用,用含有nAb(中和抗体)结构域的基于大米制备的口服抗体片段预防轮状病毒感染

4.2 婴儿通过系统途径获得单克隆抗体

治疗性单克隆抗体mAbs在产后最常见的应用是用于RSV(呼吸道合胞病毒的治疗。(IM) 帕利珠单抗palivizumab,一种针对RSV F蛋白的单抗mAb,可降低早产儿和伴有慢性肺部疾病或先天性心脏病的足月婴儿因RSV相关下呼吸道感染住院的风险帕利珠单抗Palivizumab可作为一种预防药物,用于严重RSV后遗症风险最高的婴儿,每月注射5次。莫塔维珠单抗(Motavizumab)是一种帕夫利维珠单抗 pavlivizumab的更高效的单抗,降低足月美洲土著婴儿RSV相关的下呼吸道感染和住院的风险帕利珠单抗palivizumab相比尼塞韦单抗Nirsevimab)具有中和活性且具有能修改Fc区域以促进半衰期延长的作用。在健康早产儿中,与安慰剂相比,单剂量IM注射此mAb就能减少RSV相关下呼吸道感染的就医和住院。在这项研究中,两个治疗组的不良副作用相似。

美国FDA为了处治SARS-CoV-2(新冠病毒,将巴尼韦单抗bamlanivimab埃特司韦单抗(etesevimabJS016)使用授权扩大到包括新生儿在内的所有小儿科患者。虽然目前没有关于抗刺突spikemAb在预防SARS-CoV-2感染或COVID-19(新冠病毒病的安全性或有效性的报告,但使用抗RSV mAbs的临床试验表明,这些mAbs将具有很好的耐受性,并导致有症状的SARS-CoV-2感染和住院病例减少。

4.3 婴儿通过母乳获得单克隆抗体

母体被动转移重组单克隆抗体mAbs到母乳是一个可行的策略,提供强有力的中和抗体吸奶的婴儿Fouda和他的同事们证明,系统注射恒河猴重组IgG、mIgA(单克隆IgAdIgA(二聚体IgA版本的HIV特异性bnAb(广谱中和抗体 b12 (RhB12)均可流入乳汁;然而,dIgA (二聚体IgARhB12的浓度比IgG和mIgA (单克隆IgARhB12高12 logs 此外,虽然在所有动物的血浆中都检测到 HIV 中和活性,但只有注入dIgA (二聚体IgARhB12的动物在乳汁中显示出中等水平的病毒中和活性与此相似,最近的一份报告显示,轮状病毒的强力重组中和dIgA(二聚体IgA可以在母体系统注射后传输到乳汁中,并保护接受哺乳幼崽免受人轮状病毒引起的腹泻dIgA(二聚体IgA在体内的半衰期仅为1.53 。因此,需要一种能够在体内持续提供dIgA的单抗交付平台,包括整合酶缺陷的慢病毒载体、重组DNA或mRNA策略。

5. 结论 

母体的免疫系统已经进化到可以将免疫保护传递给其发育中的后代,以对抗环境中的传染因子。通过胎盘和母乳提供的免疫成分,其独特的传递方式发挥作用精确调节孕产妇、初生儿和婴儿的免疫反应。然而,病原体已经进化出逃避这些免疫反应的机制,导致胎儿和新生儿有很高的发病率和死亡率。因此,至关重要的是,开发药物和治疗方法的关键时期,产妇和新生儿的密切关系不能被忽视。SARS-CoV-2大流行再次突显出,孕妇和儿童是最后一批能够获得救命治疗的人群。精准疫苗和单抗的开发将为预防疾病、限制感染原的传播和促进母婴共同体( dyad)的长期健康提供机会。

(全文完)

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