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孕产妇对胎儿和新生儿提供的抗感染免疫保护(全文)

时间:2022-07-09    点击: 次    来源:网络    作者:佚名 - 小 + 大

言:来自美国杜克(Duke)大学康奈尔(Cornell)大学的研究人员于5月11日联合在专业杂志《Cell Host & Microbe》上发表综述论文:Maternal immune protection against infectious diseases孕产妇对胎儿和新生儿提供的抗感染免疫保护),对提高孕产妇和新生儿的免疫力的相关方法和机制进行了系统而又深入浅出的介绍。以下分若干次介绍此文的主要内容。

 

本文的目录

摘要

1. 母体在产前的抗感染免疫的机制 

   1.1. 体与界面的先天免疫防

 1.2. 母体抗体经胎盘转移的机制

 1.3. 经胎盘转移抗体对新生儿具有全球重要性病原体的作用

 1.4. 妊娠期间垂直转移的母细胞

2.母体在产后的抗感染免疫的机制

 2.母乳抗体被动转移

 2.2 母乳中的淋巴细胞
 2.3 B细胞和T细胞
 2.4 母乳的其他成分
 2.5 母乳传递的抗新生儿病原体抗体的作
 

3.  通过接种疫苗加强母体对婴儿的保护
  3.1. 动免疫策略

  RSV(呼吸道合胞病毒)

   CMV(巨细胞病毒)  

   HIV(艾滋病毒)  

   Influenza virus(流感病毒)   

   ZIKV(寨卡病毒)   

   SARS-CoV-2(新冠病毒)   

   粘膜疫苗接种以增强奶汁抗体

  3.2.被动免疫策略

  ZIKV(寨卡病毒
   CMV巨细胞病毒
   SARS-CoV-2(新冠病毒)

4.新生儿在出生后获取单克隆抗体

  4.1 婴儿通过口服获得单克隆抗体
  4.2 婴儿通过系统途径获得单克隆抗体
  4.3 婴儿通过母乳获得单克隆抗体

5. 结论 

摘要

的免疫系统能为发育中的后代提供针对病原体的保护在出生前通过胎盘移,在出生后通过分泌的乳汁。这转移的母体免疫影响到每一代人对感染的易感性和对免疫的反应性。因此,提高产妇和新生儿的免疫力是一项有潜在价值的公共卫生战略。此外,在胎儿和出生后发育的关键时期,环境因素和免疫刺激会影响免疫系统的发育。这些“机会之窗”有助于鉴别促进长期健康和限制疾病的风险和保护因素。 本文中综述了产前和产后母的免疫因素,保护后代免受感染因素,以及们如何随着时间的推移而不断影响婴儿的免疫水平。此外,讨论了母免疫对胎儿早期免疫反应的影响。最后,讨论了当母因素不足以预防新生儿传染病时,产前和产后对母子的治疗策略。

1. 母体在产前的抗感染免疫的机制 

 1.1. 母体与胎儿界面的先天免疫防护

体-界面的先天免疫防在限制微生物垂直传播和胎儿先天性感染方面发挥着不可或缺的作用。这一免疫生物学领域正在迅速发展,在免疫治疗中采用化的先天细胞的策略正在进行中。近期有多个优秀的综述论文介绍在母体-胎儿界面先天免疫防御功能。因此,在综述中,我们将重点介绍可通过接种疫苗或采用被动免疫来增强转移的体液和细胞免疫,包括通过胎盘和母乳转移母体抗体和免疫细胞。还将讨论母乳中的其他免疫调节剂immunomodulators,如聚糖细胞因子和抗菌蛋白在保护后代对抗传染病方面的作用。

image.png 

1 经胎盘转移的母体免疫

(A) 影响抗体经胎盘转移的因素:1.抗体属于哪个亚类(subclacces)2.抗体分子所含的聚糖glycans)3.抗体的特异性(specificity)

(B) 抗体和母体微嵌合细胞经胎盘转移的机制。

(C)母源IgG抗体的效应功能,包括中和作用、抗体依赖性细胞吞噬作用(ACDP)、抗体依赖性细胞介导细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性补体沉淀作用(ADCD)。据报道,肥大细胞Mast cell 活化是由母体IgE诱导的。

参考文献:

S N Langelet al., Maternal immune protection against infectious diseasesCell Host & Microbe,  30(5):660-674, MAY 11, 2022


1. 母体在产前的抗感染免疫的机制 

  1.2. 母体抗体经胎盘转移的机制

婴儿对他们可能遇到的一系列病原体的第一道防线的主要组成部分是被动转移的母体抗体。母体循环系统中的抗体IgG通过在合胞体滋养层syncytiotrophoblasts表面表达的新生儿Fc受体(FcRn)介导的转胞吞作用transcytosis),穿过胎盘细胞层进入胎儿循环系统(见图1)虽然IgG是通过人胎盘转移的主要且可能是唯一的抗体同种 isotype,但有趣的是,最近有报道称IgE在小鼠中能FcRn依赖的方式胎盘转移,并与胎儿细胞mast cells相关,从而影响过敏反应IgGsubclass可以影响IgG转移的效率,IgG1作为转移效率最高起主要作用,其次是IgG3,然后是IgG2和IgG4,尽管有证据表明IgG3、IgG4和IgG2的被动转移率的影响因素包括抗体的组成、全程妊娠的时间长度,以及孕妇最近接种疫苗的状况。

母体γ球蛋白血症hypergammaglobulinemia已被证明会影响IgG胎盘转移,部分解释了在母体人类免疫缺陷病毒1 (HIV-1)、疟疾和巨细胞病毒(CMV)感染期间降低胎盘IgG转移效率,表明存在一个潜在的FcRn饱和阈值和未结合IgG的潜在降解。然而,据报道,胎盘FcRn表达水平与IgG转移效率可能相关也可能不相关,这可能是由于在采集和分析的不同胎盘部位FcRn表达差异所致。最近的研究检查了是否有IgG分子以外的亚类可以跨越胎盘屏障转移,以及是否与胎盘细胞层中的非典型Fc受体存在相互作用,包括在霍夫曼Hoffbaurer细胞上的Fc γ受体 (FcγR) I,胎儿内皮上的FcγRIIb和FcγRIIIa,这些受体都有助于选择IgG转移到胎儿循环系统。IgG亚群的选择可能会受到Fc区域特征的影响,包括非典型的胎盘Fc受体结合和糖基化,但相反的证据也存在。抗体亚类和糖基化特征也可能影响产后婴儿血液中母体抗体的半衰期,根据抗体的特异性,半衰期可以从28天到35天不等,但在某些情况下,例如,在母体接种疫苗后,半衰期可以延长至6个月或更长

这些因素随后会影响新生儿中isotype特异性中和作用Fc介导的非中和抗体效应。非中和抗体功能包括抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)、抗体依赖性细胞介导细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性补体沉(ADCD)、以及IgE引发的肥大细胞激活(1)。当Fc-抗体结构域与先天效应细胞上的补体蛋白或FcγRs结合时,上述作用都会被诱导发生。虽然关于同型与先天免疫细胞上的FcγRs特异性相互作用的详细讨论不在本综述的范围内,但值得注意的是,IgG3增强了对多种传染病的中和效力和Fc效应功能,疟疾特异性IgG3经胎盘转移的增加与婴儿期临床疟疾风险的降低密切相关

母体抗体也会影响新生儿的免疫应答能力,称为母体抗体干扰。虽然机制尚不清楚,但最近的研究表明,母源抗体不影响生发中心的形成或阻止B细胞活化,而是以滴度依赖的方式限制浆细胞和记忆B细胞分化

其他关于母体抗体干扰作用机制的假说包括通过抗体介导的吞噬作用(phagocytosis和中和作用可去除疫苗抗原;抗原表位遮蔽,以及B细胞抗原受体的基于酪氨酸激活基序motifFcγRIIB的基于酪氨酸抑制基序之间的交联,都可导致抗原特异性B细胞抑制未来精准的母体免疫策略应考虑抗原、佐剂和妊娠期如何影响IgG亚类转移、糖基化、Fc受体亲和力、半衰期和母体抗体干扰

1. 母体在产前的抗感染免疫的机制 

1.3. 经胎盘转移的抗体对新生儿具有全球重要性病原体的作用

胎盘转移的母体抗体的重要性已得到充分证实,母体抗体水平与新生儿针对病毒和细菌的保护有关。在一项对32对早产儿和46对足月儿的母子对的重磅研究中,Pou和同事通过评估针对206种病毒的93,904个抗原表位的抗体,探查了瑞典新生儿血液中母体免疫球蛋白IgG的全部类别。母体-新生儿对中最常见的目标病毒是腺病毒C、 巨细胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)单纯疱疹病毒1 (HSV-1)和鼻病毒A 。有趣的是,无论出生时胎龄如何,足月和早产婴儿都表现出相似的母体 IgG抗体储备类别,这表明母体抗体转移的滴度,而不是IgG储备的多样性,增加了早产婴儿感染的风险。

母婴传播(MTCT)的情况下,在存在与传播病毒共同进化的抗体的情况下,病毒传播给婴儿。就HIV艾滋病病毒-1而言,在开发出治疗方法之前,尽管暴露于病毒数月,但只有不到一半的母亲会将病毒传染给婴儿,这表明母亲的免疫力具有保护作用。据报道,母体HIV-1包膜(Env)特异性抗体反应的强度MTCT母婴传播风险降低之间存在关联,尽管没有普遍观察到此外,在对可传播病毒选择中存在一个遗传瓶颈,因为只有一个或少量的变会启动婴儿的感染。虽然有报道称传播给婴儿的病毒变对母体血浆的中和作用具有耐受性,但其他研究未能重复这些观察结果这一现象可以通过以下观察得到解释:在血浆中具有bnAb(广谱中和抗体活性的 HIV感染妇女中,可以选择在其血液中循环的bnAb变异作为传播给婴儿/奠基者变异。事实上,可向胎儿传播的母亲在其循环系统中的病毒种群中携带bnAb(广谱中和抗体逃逸相关的突变,这表明bnAb逃逸变异具有垂直传播的倾向。也有报道称,已存在的婴儿抗体依赖细胞介导的细胞毒性ADCC 与降低HIV-1感染和发病率有关,这支持了Fc介导的效应抗体在改变婴儿HIV感染风险和结果方面的作用。

最常见的先天性感染是人类巨细胞病毒(CMV),可对新生儿造成毁灭性的后果,包括生长发育异常,如小头畸形、肝脾肿大、绒毛膜视网膜炎和感音神经性听力损失。有趣的是,原发性和非原发性先天性巨细胞病毒(cCMV)都可能发生垂直传播,这表明母体自然免疫只起到部分保护作用。事实上,据报道,与非传播母亲相比,传播母亲的中和抗体(nAb)反应更,尽管母体病毒血症的发生率和程度相似有趣的是最近的工作表明,非中和Fc -效应噐介导的抗体功能,如ADCP(抗体介导的细胞吞噬作用对减少与细胞度关联的病毒的胎盘传播很重要。另有数据表明,包括NK细胞在内的母效应细胞可能在病毒清除方面发挥核心作用

寨卡病毒(ZIKV)是在2015-2016年全球疫情暴发中发现的一种最出现的先天性病原体,可导致婴儿小头畸形和神经发育障碍,被称为先天性寨卡综合征(CZS)。病毒感染的抗体增强也与婴儿CZS先天性寨卡综合征的风险相关,这表明既有的母体抗体反应或对感染的早期反应可能有助于ZIKV的先天性传播最近的研究也强调了血浆IgM反应在病毒中和中的潜在作用,因为一种超强中和抗体IgM已经从一名ZIKV感染的孕妇身上分离出来,她在母体病毒血症延长的情况下诞下了一个健康的婴儿

婴儿在出生后的头几个月和几年内通常面临因流感和呼吸道合胞病毒(RSV)等呼吸道病毒患上严重疾病和住院的风险。幸运的是,胎盘转移的IgG和母乳喂养都改变了这种疾病的风险,表明被动母体抗体能在很大程度上保护婴儿避免在出生后感染呼吸道病毒脐带血抗A流感病毒 IgG的高水平与婴儿前6个月呼吸道感染风险显著降低相关此外,RSV呼吸道合胞病毒引起的肺炎的严重程度nAbs中和抗体 的水平呈负相关,而脐带血体来源的RSV nAbs一直与健康的6个月以下年龄在6-11个月患有复发性婴儿RSV住院治疗的风险降低有关

最后,母体抗体影响的不仅仅是新生儿感染病毒的风险。有新出现的证据表明,婴儿抗疟疾抗体可以调节疾病风险,因为在12个月的随访中,脐血抗PfSEA(恶性疟原虫抗原)-1抗体水平较高的儿童与抗PfSEA-1水平较低的儿童相比,严重疟疾病例减少了51.4%

1. 母体在产前的抗感染免疫的机制 

 1.4. 妊娠期间能垂直转移的母体细胞

现在已经明确认定,在怀孕期间转移到发育中的胎儿的母体免疫细胞会影响胎儿和新生儿发育过程中的免疫反应,并在出生后持续数十年。在脐带血和包括初级和次级淋巴组织在内的胎儿器官中可以检测到母体微嵌合细胞(MMCsMaternal microchimeric cells )MMCs 已被区分为原始和记忆T细胞、B细胞、NK细胞和单核细胞,尽管它们不成比例地以T细胞为主,但它们转移到胎儿的机制尚不清楚(图1)Kinder和同事证明,MMCs 通过促进对MMCs 表达的非遗传抗原的耐受,在促进小鼠的生殖适应性和未来怀孕的成功方面发挥特殊作用。

然而,关于 MMCs 在人类后代中的抗微生物功能所知甚少。在最近的一项研究中,MMCs 水平降低的新生小鼠对小鼠CMV的易感性增加,在恢复MMCs水平后,这种易感性增加的问题得到缓解。作者还评估了人类脐带血中MMCs 出生后第7 - 12个月期间,即母体抗体减弱的时期呼吸道感染(流感样疾病、支气管炎、扁桃体炎、喉支气管炎)风险之间的关系。有趣的是,脐带血MMCs  与呼吸道感染发病之间存在相关性,在男孩中显著,而在女孩中不显著,表明MMCs 影响具有性别特异性。在严重联合免疫缺陷的人类婴儿中,母体中循环T细胞的大量扩增促进了宿主对EBV的防御。有趣的是,MMCs 与儿童恶性疟原虫感染增加有关,但降低了疟疾发病和疟疾住院的风险,这特别强调了必须仔细鉴别细胞特异性以及它们是否直接或间接地协调抗疟免疫反应。 此外,婴儿出生时的MMCs 与婴儿早期接种卡介苗(BCG)后多功能T细胞增加有关。未来的研究应重点阐明MMCs 在预防感染和免疫应答中的作用,以了解MMCs 对新生儿健康的短期和长期影响。

2.母体在产后的抗感染免疫的机制

 2.1母乳抗体的被动转移

母乳将母的免疫影响延伸到产后时期。母乳免疫成分研究最充分的是抗体。在整个哺乳过程中,从泌乳期最初48小时的初乳到产后10 - 15天更成熟的乳汁抗体的浓度和比例会发生变化。尽管哺乳母亲之间存在差异,但在初乳和成熟乳汁中,IgAIgG和IgM相比始终处于主导地位。此外,多项研究表明,初乳中的IgA、IgG和IgM浓度均显著高于成熟。有趣的是,在延长哺乳时间的研究中,观察到分泌IgA (sIgA)IgG在哺乳第二年显著增加在初乳和普通乳汁存在各种不同比例的抗体亚类;IgA2IgA1,IgG1IgG2IgG3和IgG4

抗体通过isotype依赖机制运输到乳腺alveolae。例如,与胎盘转运类似,循环系统中的IgG是通过将IgG Fc部分与乳腺上皮细胞基底表面Fc受体(FcRn结合转运的(2),但效率较低,因为乳汁中的IgG水平仅为血浆中的10%左右。随后,受体结合的IgG被内吞并运到乳腺母乳中的IgA抗体来源于局部抗体分泌细胞(ASCs),这些细胞主要从肠道迁移到乳腺。事实上,乳腺中能产生IgA血浆细胞门类包含高度突变的序列,它们在很大程度上反映的是肠道细胞的序列乳腺和结肠中存在克隆相关序列而在乳腺和小肠中则存在更多的克隆相关序列早期动物研究表明,在妊娠后期和哺乳期,ASCs抗体分泌细胞从母体肠道通过肠道-乳腺线(axis传输到乳腺。此外,与怀孕相关的促乳激素在ASCs输送到乳腺中也起着关键作用

IgA和IgM从乳腺局部ASCs向乳汁的转运是由乳腺上皮细胞上的Ig受体(pIgR)介导的。IgA或IgM结合pIgR的 J链多肽并被内吞到细胞内。IgA和IgM从乳腺上皮细胞的基底外侧运输到顶端表面,并释放到乳腺产生分泌性IgA和IgM(图2)。的确,在动物模型中,分泌性IgAsIgA的运输及其在乳腺分泌物中的浓度反映了哺乳期间Ig受体(pIgR)的表达。非典型Fc受体,如 FcgR I-III,在将IgGIgA或IgM运输到乳腺分泌物中的作用目前尚不清楚。

2. 母体在产后的抗感染免疫的机制

image.png 

 图2. 母体免疫人乳转移

(A) 母乳中具有免疫调节功能的成分。

(B) 在乳腺中受体介导的抗体被动转移机制。

(C) 母乳成分对婴儿肠道的免疫调节作用。

 

 2.2 母乳中的淋巴细胞

人乳免疫的研究不足的一个领域是细胞成分。人类母乳中大约含有102 105有活性的白细胞/mL,这一数值因哺乳阶段、母婴感染状况和个体差而异。母乳中白细胞微嵌合现象microchimerism及其对新生儿免疫状态的影响已在动物模型中得到证实;然而,在人类乳中白细胞的微嵌合现象尚未得到最终证实。最近的一份报告发现,母乳中白细胞微嵌合现象在3月时就会增加,并且与母乳喂养呈正相关,这表明人类的母乳衍生的母微嵌合现象极有可能是存在

2.3 B细胞和T细胞

除了ASCs抗体分泌细胞,母乳还富含记忆B细胞,这些细胞与循环系统中的记忆B细胞不同,它们表达粘膜黏附标志物,如a4b7、a4b1和CD44 。然而,母乳B细胞的记忆B细胞富集机制以及乳腺是否维持着记忆B细胞的常驻resident pool 尚不清楚。在母乳有活性的白细胞中,5%- 10%是T细胞,它们也不同于血液中的T细胞。例如,母乳富含效应记忆细胞群,与母乳B细胞类似,高表达黏膜回归标记homing markers)。CMV (巨细胞病毒)EBVEB病毒)、HIV(艾滋病毒和流感病毒特异性T细胞在母乳中检测到的频率高于外周血,并在母亲或婴儿感染时检测到的频率增加。在最近的一份报告中,作者在哺乳母亲接种SARS-CoV-2(新冠病毒) mRNA疫苗后的母乳中发现了spike(剌突蛋白)特异性T细胞。这些T细胞都一致地是效应记忆T细胞,它们表达黏膜回归标记物CCR9和CD103水平与循环T细胞相比增加。有趣的是,CCR9的表达与分娩以后经过的时间和第二次接种疫苗以后经过的时间有关,进一步表明乳腺是一个黏膜部位,该部位的T细胞在受到刺激后可随着时间的推移而成熟

2. 母体在产后的抗感染免疫的机制

2.4 母乳的其他成分

人乳低聚糖(HMOs)是一种多功能的、未结合的聚糖,在人乳中含量很高,是人乳所特有的。HMOs通过充当可溶性假冒受体阻断病毒和细菌与宿主细胞的结合,在预防感染方面发挥着重要作用。例如,空肠弯曲杆菌Campylobacter jejuni结合人乳中的岩藻focusyl和其他岩藻α12交联的分子,从而阻断与小鼠幼崽体内的睾丸的结合,也可在体外试验中阻断与人体肠道黏膜的结合诺如病毒结合组织血型抗原(HBGAs),该抗原的结构与HMOs人乳低聚糖相似,因此,HMOs可以与诺如病毒衣壳上的HBGA结合位点竞争。HMOs还可以降低体外培养的轮状病毒G1P和G2P的传染性和新生仔猪的猪轮状病毒感染。然而有趣的是,在后来的一份报告中显示,HMOs在体外和体内均可增强轮状病毒G10P新生儿的传染性。这表明,感染新生儿的轮状病毒可能已经进化出利用HMOs增加传染性的机制,从而能促进病毒复制和传播。这强调了使用相关毒株和利用临床样本来验证体外鉴定的宿主因子的重要性。

此外,在初乳和母乳中发现了分别具有促炎和抗炎功能的T辅助细胞型(Th) 1、Th2和T调节(Treg)细胞因子。研究最深入的是TGF-β转化生长因子下调肠上皮细胞中细菌诱导的炎症前反应,促进共生细菌定植和 体内平衡homeostasis。初乳和正常乳中高浓度的TGF-β可能会保护吃奶的新生儿免受B群链球菌等致病菌的定植。此外,乳腺分泌物中的TGF-β可能会促进吮吸母乳的新生儿肠道中的IgA类转换,因为TGF-β受体缺乏的小鼠全身和肠道的IgA反应会严重母乳中还有其他成分可以调节婴儿的免疫反应和保护婴儿免受感染。这些成分包括抗微生物蛋白如乳铁蛋白、溶菌酶α-防御蛋白defensinsβ-防御蛋白抗病毒蛋白如细胞粘合素c 、可运载物资的细胞外囊泡vesicles,可能另外还有数千种成分(图2)。这一快速发展的母乳免疫调节剂领域将带来新的见解和战略,以提高新生儿免疫力,促进长期免疫调节和健康。


2.5 母乳传递的抗新生儿病原体抗体的作用 

纯母乳喂养与降低腹泻发生率、持续时间和住院的风险相关。具体而言,母乳中IgA抗体水平的增加与多种腹泻疾病的预防相关,如阿米巴痢疾隐孢子虫病。此外,母乳喂养还与较低的轮状病毒释放和免疫后IgA血清阳转有关。在动物模型上的多项研究表明,只要让接种过相应疫苗的母亲对新生儿进行交叉哺乳,新生儿就可以获得针对鼠伤寒沙门氏菌(S. typhimurium鼠柠檬酸杆菌(C.rodentium)流感病毒等病原体的保护在人类中,一份报告表明,初乳抗体在产后72小时内可通过肠道进入新生儿的血液循环,尽管还需要进行更多的研究来证实。

坏死性小肠结肠炎(NEC)是一种毁灭性的和最常见的早产儿疾病,会引起肠道组织的炎症和损伤,导致高发病率和死亡率,并在存活的婴儿中留下可怕的后遗症,包括无法茁壮成长和神经发育迟缓。NEC与肠道微生物群的生态失调有关,其特征是变形菌门(Proteobacteria)增加,肠杆菌科(Enterobacteriaceae)增加,厚壁菌门(Firmicutes)和拟杆菌门(Bacteroidetes)减少。

众所周知,母乳可以降低NEC的风险。最近,在早产儿粪便中发现的易与IgA粘附的细菌与NEC减少相关。易粘附细菌以肠杆菌科为主,提示IgA粘附有助于预防肠杆菌科引起的早产儿肠道炎症。此外,在同一研究中,缺乏IgA的母鼠喂养的幼鼠在接触肠杆菌时更有可能表现出肠道损伤,死亡率也更高有趣的是,之前通过静脉注射免疫球蛋白预防NEC的努力并不成功。然而,这些研究中的抗体并不是针对特定的细菌,它们是单体IgA (mIgA)。未来的研究应包括静脉注射重组细菌特异性二聚体IgA (dIgA)抗体或口服分泌型IgA(sIgA)抗体。

研究表明,纯母乳喂养对减少与呼吸道感染有关的发病率和死亡率有好处。例如,在婴儿出生后的前6个月进行更多的纯母乳喂养,可以显著减少在妊娠后期接种流感疫苗的母亲的婴儿的呼吸道疾病,而接种肺炎球菌疫苗的母亲的婴儿却没有类似结果,这可能是由于母乳中流感特异性IgA抗体的被动转移。最近的一项研究发现,母乳中对抗前融合(pre-F) RSV(呼吸道合胞病毒)融合蛋白的IgG水平与母乳喂养婴儿RSV诱导的急性呼吸道感染风险降低相关。然而,这项研究并没有在所有母亲的血清或脐带血中测量pre-F抗体。如果不考虑抗前融合(preFIgG抗体经胎盘转移作为一个混杂因素,则很难解释这项研究。最近,多项研究表明,在感染和免疫后,SARS-CoV-2(新冠病毒)特异性抗体会进入母乳,但目前还没有研究观察母乳中的抗体水平及其在预防SARS-CoV-2感染和有症状的 COVID-19(冠状病毒病)中的作用。

3. 通过接种疫苗加强母体对婴儿的保护
 3.1. 主动免疫策略

怀孕期间母体进行免疫接种有很大好处使胎儿在出生前就能获得母体针对传染病的抗体。目前,怀孕期间的疫苗接种还只局限于破伤风、百日咳和白喉(简称Tdap或百白破)以及季节性流感疫苗。一般来说,人们认为灭活疫苗对孕妇及其胎儿是安全的,而不建议使用活疫苗,因为从理论上讲,活疫苗对胎儿有潜在风险。妊娠期接种破伤风类毒素对预防新生儿破伤风的益处已得到充分证实事实上,自1989年以来,世界卫生大会批准了一项消除新生儿破伤风的全球倡议,目前的目标是为至少80%的孕妇接种至少两剂含破伤风类毒素的疫苗(世卫组织,2020年)。怀孕期间接种百日咳和白喉疫苗对新生儿也有预防疾病的作用。例如,母亲接种疫苗预防婴儿百日咳的效力为69% - 91%,预防住院的效力为91% - 94%,预防百日咳死亡的效力为95%此外,怀孕期间接种三价灭活流感疫苗减少母亲及其6个月以下婴儿的流感感染和降低流感相关住院病例数

下面我们将重点介绍用于给孕产妇免疫接种针对其他常见新生儿病原体(包括RSV、ZIKV和CMV)的疫苗,这些疫苗目前正在开发中,目标是保护婴儿避免严重感染后遗症(图3)


image.png 

母体给婴儿提供的抗体水平示意图。

image.png通过主动和被动免疫增强的母体血清IgG

image.png母体血清IgG

image.png通过主动和被动免疫增强的母体乳汁IgA

image.png乳汁IgA 

图3. 围产期治疗策略:提升产前和产后通过胎盘和乳汁被动转移的母体抗体水平

通过在产前(如图左所示)或产后(如图右所示)主动接种疫苗或被动注射重组抗体来增强产妇免疫,可增加产妇抗体分别向胎儿或新生儿的转移

3. 通过接种疫苗加强母体对婴儿的保护
 3.1. 主动免疫策略(2)

  RSV(呼吸道合胞病毒)

RSV(呼吸道合胞病毒)是婴儿肺炎和细支气管炎的主要原因,每年导致300多万人住院,5万多人死亡。在低收入国家,与RSV 相关的死亡大多发生在6个月以下的儿童中,此时产妇被动转移的免疫力正在减弱。因此,在严重RSV感染易发生的关键窗口期,增加母亲针RSV的抗体水平可以保护婴儿。主动免疫和被动免疫是目前预防RSV所致疾病的两种主要方法

曾将一种RSV F糖蛋白纳米颗粒疫苗3,051名孕妇进行接种,对他们处于生命中最初90180天的胎儿的RSV相关呼吸道感染状况进行评估。虽然疫苗效率的主要终点没有得到满足,但RSV相关的以及来自于婴儿所有原因引起的呼吸系统疾病,在采用其他终点时所获得的试验结果表明,孕妇进行RSV疫苗接种确实有潜在的好处由于增进了对RSV F蛋白的理解,引入了使pre-F 更稳定的突变-该突变有利于诱导强效的中和抗体,使RSV疫苗开发取得快速进展。目前有两种孕妇用疫苗处于三期试验阶段(NCT04424316和NCT04605159),这两种疫苗都是含有preF亚单位疫苗。

CMV(巨细胞病毒)

人类疱疹病毒调节和逃避宿主免疫反应的能力使疫苗的开发特别具有挑战性。宫内CMVcCMV感染可能是母亲在怀孕期间的原发感染,也可能是CMV处于潜伏状态随后在子宫内传播重新激活,还可能因不同的CMV毒株再次感染引起。因此,孕妇接种疫苗是预防cCMV的一种有吸引力的策略一项建模研究预测,育龄妇女接种疫苗可在20年内大幅减少cCMV(如果70%的妇女有效接种疫苗,则可减少31.7% 71.4%)。迄今为止,临床试验中最成功的CMV疫苗是一种带有MF59佐剂的重组CMV Env糖蛋白B (gB),在0、1和6个月时,在CMV血清阴性的妇女分娩后1年内给予该疫苗,结果显示在该人群中预防CMV感染的有效性为50% 。此外,疫苗组孕妇所生的81名婴儿中检测到1例cCMV感染,安慰剂组孕妇所生的97名婴儿中检测到3例cCMV感染,这表明该疫苗也可能减少cCMV的传播。

其他几种基于蛋白质、多肽、病毒样颗粒(VLPs)和DNA的疫苗策略已经在1期和2期临床试验中进行了评估,最近一种基于mRNA的疫苗(mRNA-1647)已推进到3期试验(NCT05085366),以评估在16 - 40岁血清阴性女性中预防原发性CMV感染的效果。mRNA-1647是一种结合了6种mRNA的疫苗:5种mRNA编码形成CMV膜结合五聚体复合体(上皮细胞和内皮细胞的入口复合体)的亚基,1种mRNA编码全长膜结合gBmRNA- 1647的2期研究数据显示,CMV -血清阴性的参与者接种疫苗后,抗上皮细胞感染的中和抗体效价至少比 CMV-血清阳性组高20倍,而对成纤维细胞感染的中和抗体效价则没有观察到差异。



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